Cylchedau adborth cortigol ar gyfer integreiddio a rheoli plastigedd synaptig yn synhwyraidd

Deall sut mae dysgu a’r cof yn gweithio - un o’r heriau mwyaf yn y Niwrowyddorau.

Cefndir

Tybir bod y cof hirdymor yn cael ei storio yn y cortecs serebrol. Mae’r cortecs serebrol yn arbennig o ddatblygedig mewn pobl. Mae’n rhan o bron pob agwedd ar ymddygiad a gwybyddiaeth, o brosesu synhwyraidd a chynllunio gweithredoedd i resymu rhesymegol a meddwl dychmygus.  Felly, sut mae dysgu a’r cof yn cael eu trefnu mewn strwythur mor amrywiol?

Nodau

Ein nod yn y rhaglen waith hon yw deall cydran o’r cylched cortigol sy’n ffurfio modiwl ailadroddus ym mhob rhan o’r mwyafrif o ardaloedd cortigol. Gallai hyn ddarparu swbstrad cyffredin ar gyfer dysgu a’r cof hirdymor ar draws amrywiaeth eang o foddau sy’n llunio’r repertoire cortigol.

Byddwn yn astudio:

• niwronau pyramidaidd sy’n derbyn cysylltiadau adborth gan ardaloedd cortigol trefn uwch a chysylltiadau blaen-fwydo esgynnol sy’n cario gwybodaeth synhwyraidd mewn syml ond trefnus  o gortecs serebrol llygoden (a elwir y cortecs casgen) sy’n derbyn gwybodaeth gyffyrddol o’r wisgers.
• gwybodaeth adborth o ardaloedd cortigol trefn uwch yn rhyngweithio â niwronau L2/3 pan mae’r anifail yn dysgu tasg gwahaniaethu rhwng gweadau cyffyrddol, er enghraifft, gwahaniaethu rhwng arwynebau garw a llyfn.
• y ddamcaniaeth bod cysylltiadau adborth yn cyfyngu plastigedd synaptig ar y cysylltiadau blaen-fwydo gan felly godio nodweddion y symbyliad sydd o fantais o ran dysgu i wahaniaethu.
• yr syniad bod is-set o ryngniwronau ataliol sy’n targedu’r dendritau apigol yn gallu rheoli’r rhyngweithio rhwng y cysylltiadau adborth a blaen-fwydo gan felly arfer rheolaeth dros blastigedd synaptig.

Mae’r rhaglen waith yn cynnwys arbrofion lle:

1. rydym yn archwilio natur a gweithrediad y cylched cortigol mewn cryn fanylder gan ddefnyddio sleisys ymennydd in vitro ac yn mesur plastigedd drwy arsylwi proses synaptig o’r enw grymusiant hirdymor (LTP)
2. rydym yn profi sut mae cydrannau’r cylched yn ymddwyn mewn anifeiliaid cyfan (in vivo) pan maent yn dysgu i wahaniaethu rhwng dau wead cyffyrddol mewn tasg wahaniaethu i ennill gwobr
3. rydym yn mesur plastigedd strwythurol yn y celloedd L2/3 yn ystod dysgu gyda a heb yr adborth cywir.

Mae astudiaethau cychwynnol yn dangos bod ein tasg gwahaniaethu rhwng gweadau yn dibynnu ar gortecs casgen, y gall llygod ei ddysgu dros ychydig ddiwrnodau ac sy’n achosi plastigedd strwythurol yn y niwronau L2/3. Gellir gwneud i’r cysylltiadau adborth o ardaloedd cortigol trefn uwch allyrru sianeli ïon artiffisial y gellir eu sbarduno gan olau (optogeneteg). Mae hyn yn ein galluogi i ddethol symbyliadau cysylltiadau adborth:

1. mewn sleisys cortigol i rwystro LTP in vitro
2. i ragfarnu dewisiadau tuag at un gwead neu’r llall mewn dysgu cyffyrddol in vivo.

Mae ein hastudiaethau’n archwilio’r hyn y tybiwn sy’n gydran hanfodol o’r system cof hirdymor. Mae ei gweithrediad cywir yn dibynnu ar wahanu cysylltiadau ar ddendritau apigol a gwaelodol. Fodd bynnag, mewn mwtadiad y gwyddwn ei fod yn achosi cyflyrau iechyd meddwl mewn pobl (DISC1 t(1;11)), rydym wedi canfod bod y cydbwysedd rhwng dendritau apigol a gwaelodol celloedd pyramidaidd wedi’i newid (mewn cortecs casgen a chortecs blaenymenyddiol). Canfu fod cysylltiadau sydd fel arfer yn cael eu cyfeirio at ddendritau gwaelodol yn cyffroi dendritau apigol oherwydd crebachiad datblygiadol y dendritau gwaelodol.

I ddeall graddfa’r cam-weirio hwn a’i oblygiadau i blastigedd, byddwn yn mapio mewnbynnau cynhyrfol ac ataliol yn y mwtantiaid gan ddefnyddio dulliau optogeneteg ac yn pennu gallu ataliad i reoli cyfyngiad apigol plastigedd. Gallai’r agwedd hon ar yr astudiaeth helpu i esbonio sut mae diffygion gwybyddol yn codi mewn cyflyrau iechyd meddwl fel sgitsoffrenia.

Cyllid

Mae’r prosiect hwn wedi derbyn cyllid o £1,803,575.60 gan y Cyngor Ymchwil Meddygol.

Pobl