Ewch i’r prif gynnwys
Florian Siebzehnrubl   BSc, MSc, PhD, FHEA

Dr Florian Siebzehnrubl

BSc, MSc, PhD, FHEA

Uwch Ddarlithydd, Dirprwy Gyfarwyddwr Sefydliad Ymchwil Bôn-gelloedd Canser Ewrop

Ysgol y Biowyddorau

Email
fas@caerdydd.ac.uk
Telephone
+44 29206 88500
Campuses
Adeilad Hadyn Ellis, Heol Maendy, Caerdydd, CF24 4HQ
Users
Ar gael fel goruchwyliwr ôl-raddedig

Trosolwyg

Stem cells exhibit remarkable abilities to maintain their identity and to generate cells of different lineages. In normal tissues, they are responsible for replacement of cells lost through wear and tear, and for tissue repair after injury. In cancer, neoplastic stem-like cells apparently have a greater capacity for initiating tumour growth and are frequently resistant to anti-cancer treatments.

My lab focuses on understanding the molecular regulators of normal and cancerous stem cells in the CNS. We use in vitro and in vivo approaches to address how neural stem cells maintain their identity in the brain, and how cancer stem cells contribute to malignancy and tumour progression in glioblastoma, the most common and most lethal brain cancer in adults.

Cyhoeddiad

2023

2022

2021

2020

2019

2018

2017

2015

2014

2013

2012

2011

2010

2009

2008

2007

2006

2005

Adrannau llyfrau

Erthyglau

Ymchwil

Crynodeb

Mae fy labordy yn ymchwilio i sut mae stemness a gwahaniaethu celloedd yn cael eu rheoleiddio mewn canser yr ymennydd a homeostasis CNS.

Bôn-gelloedd Canser yr Ymennydd

Mae canserau'r ymennydd, yn enwedig glioblastoma, yn parhau i gario prognosis hynod wael er gwaethaf sawl degawd o ymchwil wedi'i anelu at wella ein dealltwriaeth a'n rheolaeth o'r clefydau hyn. Mae'r ddamcaniaeth bôn-gelloedd canser wedi helpu i symud y ffocws gwyddonol tuag at astudio mathau penodol o gelloedd tiwmor, ond ni ddeellir yn iawn swyddogaethau is-boblogaethau celloedd canser unigol o fewn tiwmor sengl.   Fodd bynnag, mae'n dod yn fwyfwy amlwg bod rhai celloedd canser yn fwy abl i ysgogi twf tiwmor ac yn fwy gwrthsefyll therapïau confensiynol. Rydyn ni'n galw'r bôn-gelloedd canser hyn. Nid yw p'un a yw bôn-gelloedd canser yn ffynhonnell is-boblogaethau celloedd tiwmor synhwyrol swyddogaethol yn anhysbys o hyd.

Ffactorau Trawsgrifio bôn-gelloedd

Mae fy ymchwil yn canolbwyntio ar fecanweithiau rheoleiddio sy'n llywodraethu prosesau hanfodol malaen mewn bôn-gelloedd canser glioblastoma (GSCs), megis goresgyniad meinwe, ymwrthedd therapi a chychwyn twf tiwmor. Mae'r ffactor trawsgrifio ZEB1 (sinc-bys E-bocs rhwymo homeobox 1) yn gallu rheoleiddio'r holl brosesau hyn yn GSCs (Siebzehnrubl et al. 2013; Hoang-Minh et al. 2018) trwy batrwm cymhleth o gamau rheoleiddio sy'n cynnwys microRNAs a ffactorau trawsgrifio i lawr yr afon a genynnau effaithor. Mae ZEB1 yn rhan o ddolen awto-reoleiddiol ynghyd â SOX2 ac OLIG2, dau ffactor trawsgrifio bôn-gelloedd ychwanegol, a all yrru twf tiwmor mewn glioblastoma. Mae fy labordy yn ymchwilio a yw'r ffactor trawsgrifio ZEB1 yn rheoleiddiwr moleciwlaidd o drawsnewid cyflwr celloedd mewn GSCs.

Swyddogaethau ZEB1 yn GSCs

Yn ogystal â'u potensial mwy ar gyfer cychwyn twf tiwmor ac ailadrodd, mae GSCs yn ymledol iawn ac yn gallu gwrthsefyll chemo- a radiotherapi. Rydym wedi canfod bod mynegiant uwch o ZEB1 mewn GSCs o'i gymharu â chelloedd glioblastoma nad ydynt yn stemyn achosi mwy o fynegiant o'r ensym chemoresistance, MGMT. ZEB1 hyrwyddo ymosodiad GSC ymhellach trwy uwchreoleiddio'r moleciwl cyfarwyddyd axon, ROBO1 (Fig. 1). Felly, ZEB1 yn rheoleiddiwr allweddol o brosesau pro-malaen lluosog yn GSCs.

Rheoleiddwyr amgylcheddol ZEB1

Mae strwythur protein ffactorau trawsgrifio fel arfer yn hyblyg iawn, gan fod y proteinau hyn yn rhyngweithio â nifer o bartneriaid rhwymol posibl a DNA i weithredu eu swyddogaethau rheoleiddio. Oherwydd hyn, nid oes gan ffactorau trawsgrifio pocedi rhwymo clasurol sy'n bresennol mewn llawer o ensymau ac sy'n cyflwyno targedau heriol ar gyfer atal ffarmacolegol.

Felly, rydym yn nodi rheoleiddwyr i fyny'r afon o fynegiant ZEB1 sy'n bresennol yn y micro-amgylchedd tiwmor ac a allai gyflwyno gwell cyfleoedd ar gyfer targedu ffarmacolegol.

Swyddogaethau ZEB1 yn yr ymennydd arferol

Gelwir ZEB1 yn rheoleiddiwr trawsgrifio mewn bôn-gelloedd canser, tra bod ei swyddogaethau mewn meinweoedd arferol yn llai dealladwy. Mae sgil-effeithiau cyfansoddol o ZEB1 yn angheuol o amgylch genedigaeth, felly mae astudiaethau ar swyddogaethau ZEB1 yn y CNS hyd yma wedi'u cyfyngu i ddatblygiad embryonig.

Ar hyn o bryd rydym yn ymchwilio i swyddogaethau ZEB1 mewn astrocytes, ac yn homeostasis yr ymennydd oedolion gan ddefnyddio modelau trawsgenig newydd sy'n ysgogi'n amodol.

Cymorth grant cyfredol

Fel ymgeisydd arweiniol

MRC "Rheoleiddio proteostatig o stemness glioblastoma" (2023 – 2027, FEC £1.6m)

Fel cyd-ymgeisydd

BBSRC SWBio DTP "Sut mae astrocytes yn cael eu gwneud? Rheoleiddio trawsgrifio manyleb astrocyte ar draws datblygiad ac oedolaeth" (2022-2026, £70k)

Cydweithredwyr allanol

Karin Forsberg-Nilsson (Prifysgol Uppsala, Sweden)

Justin D. Lathia (Clinig Cleveland, UDA)

Thomas Brabletz (Prifysgol Erlangen-Nuremberg, yr Almaen)

Geert Berx (VIB Ghent, Gwlad Belg)

Staff Cysylltiedig

Myfyrwyr Ymchwil Ôl-raddedig

  • Ms Ayesha Begum
  • Ms Niharika Singh

Bywgraffiad

Mae Florian A Siebzehnrubl yn Uwch Ddarlithydd yn Ysgol y Biowyddorau ym Mhrifysgol Caerdydd ac yn Ddirprwy Gyfarwyddwr Sefydliad Ymchwil Bôn-gelloedd Canser Ewrop. Derbyniodd ei PhD gan Brifysgol Friedrich-Alexander Erlangen-Nuremberg yn 2007. Yna hyfforddodd gyda'r Athro Dennis Steindler a'r Athro Brent Reynolds ym Mhrifysgol Florida, dau arloeswr ym maes ymchwil bôn-gelloedd canser yr ymennydd. Yn 2014 symudodd i Gaerdydd lle mae'n arwain Grŵp Bioleg Cell Astroglia. Mae ganddo hanes o >15 mlynedd mewn bôn-gelloedd nerfol oedolion ac ymchwil bôn-gelloedd canser, gan ddefnyddio systemau diwylliant meinwe dynol a modelau anifeiliaid i astudio sut mae stemness a gwahaniaethu celloedd yn cael eu rheoleiddio mewn homeostasis CNS, clefydau niwroddirywiol a chanser yr ymennydd. Mae'n arbenigwr mewn astroglia a bioleg bôn-gelloedd a rheoleiddwyr moleciwlaidd o stemness. Mae ei grŵp wedi adrodd ar wahaniaethau metabolaidd rhwng coesyn glioblastoma a chelloedd nad ydynt yn stemynau, newidiadau yng ngweithgarwch bôn-gelloedd a gwahaniaethu niwronau mewn clefyd Huntington, ac yn fwyaf diweddar ar lwybrau signalau sy'n rheoleiddio stemness canser mewn glioblastoma. Ariennir grŵp Dr Siebzehnrubl gan y MRC, Innovate UK, NC3Rs, a Gofal Canser Tenovus.

Meysydd goruchwyliaeth

  • Brain cancer stem cells
  • Anti-cancer therapeutics
  • FGF signaling
  • Adult neurogenesis
  • Neural stem cells
  • Astrocyte biology
  • Brain injury

Arbenigeddau

  • Celloedd bonyn
  • Bioleg celloedd canser
  • Transduction signal
  • Genomeg a thrawsgrifiadau