Ewch i’r prif gynnwys
Andrew Tee   BSc (Hons), PhD

Yr Athro Andrew Tee

(Translated he/him)

BSc (Hons), PhD

Athro

Yr Ysgol Meddygaeth

Comment
Sylwebydd y cyfryngau
Users
Ar gael fel goruchwyliwr ôl-raddedig

Trosolwyg

'Gwneud cyfraniadau mawr at y ddealltwriaeth o'r digwyddiadau cellog i lawr yr afon o mTOR'

Rwy'n defnyddio anhwylderau genetig fel systemau enghreifftiol i ddyrannu mecanweithiau signalau sy'n gysylltiedig â bioleg canser. Drwy ymchwilio i syndromau genetig etifeddol, rwyf wedi cyfrannu at ein dealltwriaeth sylfaenol o glefyd dynol. Yn flaenorol, nodais fod proteinau Tubrous Sclerosis Complex (TSC) yn rhwystro twf tiwmor trwy atal digwyddiadau moleciwlaidd sy'n cynnwys targed mamalaidd / mecanistaidd o rapamycin (mTOR), a arweiniodd wedyn at dreialon clinigol llwyddiannus gan ddefnyddio atalyddion mTOR i drin cleifion Tuberous Sclerosis. Gan fod atalyddion mTOR yn cytostatig, fy ffocws ar hyn o bryd yw ymchwilio i lwybrau therapi eraill i drin Sglerosis Tiwbrous yn well. Fy nod yn y dyfodol yw cymhwyso'r therapïau newydd hyn i ganserau ysbeidiol yn y boblogaeth gyffredinol a hefyd i haenu therapi yn seiliedig ar eneteg a biofarcwyr rhagfynegol. Oherwydd natur amlswyddogaethol atalyddion tiwmor yr wyf yn gweithio arnynt a'r rôl gymhleth y mae mTOR yn ei chwarae yn natblygiad canser, mae diddordebau fy labordy ymchwil yn amrywiol ond yn gysylltiedig yn gynhenid â mecanweithiau signalau sy'n ysgogwyr canser:

  • rheoli twf celloedd
  • autophagy (ailgylchu cydrannau cellog a rhyngweithio â synhwyro maetholion ac ynni)
  • biogenesis/glycolysis mitochondrial (cynhyrchu ynni cellog)
  • angiogenesis (twf pibellau gwaed hypoxia)
  • Trawsnewid Metabolaidd
  • mudo celloedd a goresgyniad
  • llid

Arbenigedd signalau: mTOR, Rheb, TSC2, TSC1, FLCN, BHD, HIF, STAT3, NF1, PTEN, NFkB, LKB1 / AMPK, ULK1, S6K1, 4E-BP1, a PGC1alpha.

Mae gweithgarwch uwch mTOR o fewn celloedd yn cyfrannu at batholeg celloedd niweidiol tiwmorau. Mae mTOR yn ymwneud yn ganolog â nifer o syndromau hamartoma etifeddol yr ydym hefyd yn ymchwilio iddynt yn ein labordy ac yn cynnwys: Cymhleth Sglerosis Tuberous (TSC), Birt-Hogg-Dubé (BHD), Neurofibromatosis, a Syndrom Cowden.

Mae'r syndromau genetig etifeddol hyn yn digwydd trwy golli swyddogaeth proteinau atal tiwmor sy'n arwain yn ganlyniadol at weithgarwch uwch o dwf mTOR a thiwmor. Er mwyn deall y clefydau hyn yn well, mae ein labordy yn nodi ac yn nodweddu proteinau a reoleiddir gan mTOR sy'n gyrru ffurfio tiwmorau.

Safleoedd Rhwydwaith Proffesiynol:

Cyllid Ymchwil:

Cymdeithas Sglerosis Tuberous, Cynghrair Sglerosis Tuberous, Ymddiriedolaeth Myrovlytis, AICR (Ymchwil Canser y Byd bellach), Fferyllol GW, Cronfa Sadwrn yr Ysbyty, Tenovus Cymru, Ymchwil Canser Cymru, ac Ymchwil Iechyd a Gofal Cymru.

Cydweithio diwydiannol:

Fferyllol Apexian a GW / JAZZ Pharmaceuticals

Aelodau presennol o'r Lab:

  • Dr Darius McPhail, cymrawd ymchwil ôl-ddoethurol (Ymchwil Canser Cymru)
  • Dr Brian Calver, Technegydd Ymchwil (cyllid cysylltiedig gan GW Pharmaceuticals)
  • Mr Mohammad Alzahrani, myfyriwr PhD, (Coleg Diogelwch Brenin Fahd / Y Weinyddiaeth Tu / Saudi Arabia)
  • Miss Samia Alzahrani, myfyriwr PhD

Aelodau diweddar:

  • Dr Jesse Champion, myfyriwr PhD, (Cymdeithas Sglerosis Tuberous)
  • Dr Sara Seifan, myfyriwr PhD ac Ymchwil sy'n Gysylltiedig (Ymddiriedolaeth Myrovlytis, a Chynhyrchion Fferyllol GW)
  • Dr Ellie Rad, myfyriwr PhD ac Ymchwil sy'n Gysylltiedig (Canolfan Ymchwil Canser Cymru a GW Pharmaceuticals)
  • Dr Charlie Johnson, cymrawd ôl-ddoethurol (Ymchwil Canser Cymru)
  • Rachel-Ann Russel, myfyriwr PhD (Myfyriwr Tenovus Cymru)
  • Henry McCann, myfyriwr PhD (Cymdeithas Sglerosis Tuberous)

Cyhoeddiad

2023

2022

2021

2020

2019

2018

2017

2016

2015

2014

2013

2012

2011

2010

2009

2003

2002

Adrannau llyfrau

  • Tee, A., Sampson, J. R. and Cheadle, J. P. 2009. Tuberous sclerosis complex. In: Schwab, M. ed. Encyclopedia of Cancer. 2nd ed. Springer

Erthyglau

Ymchwil

Cymhleth Sglerosis Tuberous

Dechreuais ymddiddori mewn TSC yn Harvard, lle roeddwn yn cymryd rhan mewn nifer o astudiaethau allweddol ar reoli mTOR i fyny'r afon trwy inswlin / PI 3-kinase a phrotein kinase B (PKB / Akt), a chan y Rheb protein G bach. Nodais y cynnyrch genynnau TSC, TSC2 fel swbstrad uniongyrchol ar gyfer PKB / Akt yn ogystal â tharged i lawr yr afon o fewn llwybr kinase protein activated mitogen (MAPK). Darganfyddais hefyd fod y heterodimer TSC1/2 yn atal signalau yn benodol trwy mTOR, a bod hyn oherwydd y gweithgaredd GTPase cynyddol tuag at broteinau G bach newydd o'r enw Rheb a RhebL1. Rwy'n cael fy ystyried yn arbenigwr blaenllaw ar Rheb, ac yn y DU, fi yw'r unig ymchwilydd gyda labordy sefydledig sy'n gweithio'n gyfan gwbl ar TSC a mTOR ar lefel protein ac sydd wedi'i glymu'n uniongyrchol â geneteg a chlinigwyr. Datgelodd fy ngwaith dilynol yn y DU fod mTOR yn rheoleiddio gweithgarwch trawsgrifio Ffactor 1alpha Ysgogol Hypoxig (HIF1alpha) yn uniongyrchol, a throsglwyddydd Signal a activator trawsgrifio 3 (STAT3) ac mae'n ymwneud â dilyniant canser mewn TSC. Gyda'i gilydd, datgelodd fy ymchwil ar TSC fod cynhyrchion genynnau TSC1 a TSC2 yn atal twf celloedd trwy ormes mTOR. Yna cyfieithwyd yr ymchwil sylfaenol hon i'r lleoliad clinigol ar gyfer trin cleifion TSC gyda'r defnydd o'r atalydd mTOR, rapamycin. O ganlyniad, cwblhaodd yr Is-adran Canser a Geneteg ym Mhrifysgol Caerdydd dreial clinigol cam II o ddiogelwch ac effeithiolrwydd therapi sirolimus (analog rapamycin) ar gyfer angiomyolipomas arennol mewn cleifion â TSC. Mae fy nghefndir ymchwil bioleg celloedd cryf ar signalau TSC a mTOR yn cyd-fynd yn strategol i'r ymchwil gyfredol ar TSC yn yr adran. Rydym yn gweithio'n agos fel tîm ymchwil TSC gyda chlinigwyr a genetegwyr yng Nghaerdydd i ddod o hyd i fecanweithiau cellog y gellir eu hecsbloetio ar gyfer therapi posibl.

Birt-Hogg-Dubé

Dechreuais ymddiddori mewn BHD hefyd, gan fod y nodweddion a welwyd yn debyg i'r hyn a welir mewn cleifion TSC, ond nid yw swyddogaeth atal tiwmor BHD yn hysbys. Credwn fod BHD yn angenrheidiol ar gyfer cynnal homeostasis celloedd, lle mae colli swyddogaeth BHD yn arwain at gynnydd tiwmor. Rydym hefyd yn credu bod BHD yn ymwneud â dilyniant canserau ysbeidiol. Trwy dechnegau biocemegol a bioleg celloedd, gwnaethom ddatgelu sawl agwedd ar swyddogaeth atal tiwmor BHD yn ddiweddar. Rydym yn gwybod bod BHD yn ymwneud â ciliogenesis ac wrth reoleiddio metaboledd celloedd trwy HIF1alpha, kinase protein sy'n ddibynnol ar AMP (AMPK) ac awtophagy.

Datganiad ymchwil

Trwy ddeall clefydau genetig sylfaenol fel TSC, BHD, ac NF1, mae fy nhîm ymchwil yn gobeithio datgelu strategaethau therapiwtig newydd sydd hefyd yn drosglwyddadwy ar gyfer clefydau dynol eraill.

Cyfraniad i Wyddoniaeth

1] Datgelodd fy nghyfraniad cynnar fel myfyriwr PhD Gwobr Wellcome Trust fod trawssugno signal trwy mTORC1 yn ymwneud yn agos â'r ymateb marwolaeth celloedd ar driniaeth gydag asiantau niweidiol DNA. Datgelodd y gwaith hwn fod mTORC1 o bosibl yn cael ei reoleiddio yn ystod camau cyn-ymrwymiad apoptosis (fel mecanwaith goroesi), ac y gallai triniaeth rapamycin ohirio marwolaeth celloedd a achosir ar ddifrod DNA (y gwaith hwn oedd y cyntaf i ddangos bod rapamycin wedi gwella goroesiad celloedd). Darganfyddais hefyd y motiff RAIP yn N-terminus ffactor cychwyn ewcaryotig 4E-Binding protein 1 (4E-BP1) sy'n cael ei golli trwy hollti mewn modd dibynnol caspase-3. Mae Cleavage o 4E-BP1 yn arwain at ataliad amlwg o gyfieithu sy'n ddibynnol ar gapiau gan nad yw'r isoform clediog o 4E-BP1 bellach yn swbstrad i mTORC1 ac yn rhwymo'n bendant i ac yn ail-wasgu eIF4E. Roedd yr astudiaethau cynnar hyn yn sylfaen ymchwil gadarn ar gyfer fy nghyfraniadau gwyddonol yn y dyfodol o ran mecanweithiau transduction signal mTORC1.

2] Pan oeddwn yn Gymrawd Ôl-ddoethurol Teithio EMBO (yn labordy'r Athro John Blenis yn Harvard), gwnes sawl cyfraniad mawr i ymchwil ynghylch TSC. Roeddwn yn aelod allweddol a oedd yn ymwneud â nifer o astudiaethau cydweithredol ar ddadansoddiad signal o gymhleth suppressor tiwmor TSC1 / TSC2 (nad oedd yn hysbys ar y pryd). Roeddwn yn ymwneud ag ymchwilio i reolaeth i fyny'r afon o mTORC1 gan kinase protein B (PKB / Akt) a TSC1 / TSC2, a chan y Rheb protein G bach. Nodais fod TSC2 hefyd yn darged i lawr yr afon o fewn llwybr kinase protein actifedig mitogen (MAPK). Ers yr astudiaethau arloesol hyn, rwyf wedi bod yn rhan o lawer o astudiaethau cydweithredol i ddeall TSC1 / TSC2 yn well ar lefel protein, gan gynnwys rheoleiddio ei leoleiddio gan PKB/Akt a thargedu is-bwll o TSC1 / TSC2 i'r peroxisome (yr ydym yn credu ei fod yn rheoleiddio homeostasis metabolig).

3] Fel Cymrawd Ymchwil AICR Datblygu Canolradd a Datblygu Gyrfa, darganfyddais sawl mecanwaith signalau celloedd newydd yn ymwneud â TSC, sy'n ymwneud â goroesi celloedd a rheoli mynegiant genynnau. Datgelais fod mTORC1 yn rheoleiddio gweithgarwch trawsgrifio Ffactor 1α Ysgogadwy Hypoxig (HIF1α), sy'n ymwneud yn feirniadol â chynnydd angiogenesis a thiwmor sy'n gysylltiedig â phatholeg TSC. Yn ddiweddarach, gwnaethom ddatgelu bod mTORC1 i fyny'r afon o STAT3, ac mae STAT3 yn angenrheidiol ar gyfer mynegiant genynnau o HIF1α. Mae hwn yn gyfraniad pwysig sy'n datgelu mecanwaith signalau newydd sydd wedi'i gysylltu'n uniongyrchol â signalau angiogenig. Yn dilyn hynny, dangosais hefyd fod signalau aberrant trwy JAK2 / STAT3 a HIF-1α yn gyrru dilyniant tiwmorau o fewn tiwmorau wain nerfau ymylol malaen lluosog (MPNSTs) o gleifion math 1 Neuroffibromatosis, gan nodi y gallai ataliad echel signalau STAT3 / HIF-1α / VEGF-A fod yn strategaeth therapiwtig hyfyw i drin MPNSTs. Trwy sgrinio panel o gyffuriau a gymeradwywyd yn glinigol, darganfyddais hefyd y gall nelfinavir a chloroquine ladd llinellau celloedd diffygiol TSC2 yn ddetholus, gan nodi y gallai targedu straen reticulum endoplasmig ar y cyd ag ataliad lysosomaidd fod yn strategaeth hyfyw i drin cleifion TS.

Rwyf hefyd wedi cyfrannu at ein dealltwriaeth sylfaenol o mTORC1. Darganfyddiad allweddol oedd nodi bod autophagy yn gormesu gweithgaredd mTORC1 yn rymus trwy phosphorylation ULK1-gyfryngol o Raptor, sy'n atal swbstrad mTORC1 rhwymo i Raptor. Fi oedd y cyntaf i ddangos yn bendant bod recriwtiaid Raptor yn swbstradau i mTORC1 ar gyfer trosglwyddo ffosffophospho effeithlon, a chynlluniodd yr assay Raptor bell-orllewinol i nodweddu docio swbstrad mTORC1 i Raptor.

Rwyf wedi gwneud cyfraniadau sylweddol at ddealltwriaeth o anhwylder genetig cysylltiedig i TSC, o'r enw Birt-Hogg-Dubé (BHD), lle rydym wedi nodi sawl mecanwaith newydd o atal tiwmorau o Folliculin (FLCN). Rwyf wedi dangos bod FLCN yn gormesu HIF-1α, lle mae colli FLCN yn achosi trawsnewid metabolaidd o ran gweithgaredd mitochondrial uwch, rhywogaethau ocsigen adweithiol ac actifadu AMPK. Rwyf wedi dangos bod FLCN hefyd yn gweithredu fel gyrrwr autophagy, ar lefel fflwcs autophagosomal ac mae'n swbstrad newydd o ULK1. Roeddwn hefyd yn rhan o'r astudiaeth gydweithredol a ddatgelodd fod syndrom BHD yn ciliopathi newydd, lle mae FLCN yn ymwneud â ciliogenesis.

Bywgraffiad

Addysg a Chymwysterau:

1998          B.Sc. Anrh Biocemeg (i) Prifysgol Dosbarth Cyntaf    Dundee (Dundee, Y Deyrnas Unedig)

2001          Ph.D. Biocemeg                                 Prifysgol Dundee (Dundee, Y Deyrnas Unedig)

Trosolwg gyrfa:

2019 - Athro presennol     , Prif Ymchwilydd, Is-adran Canser a Geneteg, Prifysgol Caerdydd, y DU.

2017 - 2019         Darllenydd, Prif Ymchwilydd, Is-adran Canser a Geneteg, Prifysgol Caerdydd, y DU.

2012 - 2017         Uwch Ddarlithydd, Prif Ymchwilydd, Is-adran Canser a Geneteg, Prifysgol Caerdydd

2007 - 2012         Darlithydd Ymchwil anghlinigol, Prif Ymchwilydd, Sefydliad Geneteg Feddygol, Prifysgol Caerdydd

2004 - 2007         Ymchwilydd annibynnol, Labordy yr Athro Grahame D. Hardie, Prifysgol Dundee,

2001 - 2004         Cymrawd Ôl-ddoethurol, Labordy yr Athro John Blenis, Ysgol Feddygol Harvard, Boston, MA.

1998 - 2001         Ph.D. myfyriwr, Labordy yr Athro Christopher G. Proud, Prifysgol Dundee

Anrhydeddau a dyfarniadau

2007 - 2013         Cymdeithas Ryngwladol Ymchwil Canser Cymrodoriaeth Datblygu Gyrfa

2004 - 2007         Cymrodoriaeth Ymchwil Ganolradd Sefydliad Prydeinig y Galon

2003 - 2004         Sefydliad Bioleg Moleciwlaidd Ewropeaidd Cymrodoriaeth Ôl-ddoethurol

1998 - 2001         Efrydiaeth Gwobr Ymddiriedolaeth Wellcome

1998                     Dosbarth 1af Anrhydedd mewn Biocemeg, Prifysgol Dundee

Aelodaethau proffesiynol

2021 - Ymgynghorydd     Gwyddonol Ymddiriedolaeth Myrovlytis

2011 - Ymgynghorydd     Gwyddonol Sefydliad Lymffomyomatosis (LAM)

2007 - Ymgynghorydd     Gwyddonol Cymdeithas Sglerosis Tuberous

2003 - Pwyllgor     Adolygu Grant Cynghrair Tuberous Sclerosis a Chynghorydd Gwyddonol

2003 - Ymgynghorydd Gwyddonol ac Aelod Cymdeithas Cronfa Sadwrn yr     Ysbyty

2012 - Aelod     o'r Bwrdd Golygyddol ar gyfer Canserau

2012 - Golygydd     Gwadd presennol ar gyfer Biochemical Journal

2013 - Golygydd     Gwadd ar gyfer Seminarau mewn Bioleg Celloedd a Datblygiadol

2013 - 2016         FindACure Ymgynghorydd Gwyddonol

Arbenigeddau

  • Bioleg celloedd canser
  • Therapi canser
  • Geneteg canser

External profiles